广州中山医院创新药物突破晚期胃癌结直肠癌治疗

在广州珠江畔的中山大学肿瘤防治中心实验室里，张力教授团队正见证着自研抗体药物在晚期肺癌患者体内创造生命奇迹。2025年4月，全球获批肺癌适应症的TROP2-ADC药物芦康沙妥珠单抗登上《自然·医学》期刊，这项由张力、方文峰团队主导的研究，标志着中国在肿瘤靶向治疗领域实现从“跟跑”到“领跑”的关键跨越。作为中国肿瘤诊疗的队，中山大学肿瘤防治中心已推动十余种创新抗肿瘤药物走向临床，覆盖肺癌、肝癌、宫颈癌等高发癌种，其“医研企协同”的研发模式正全球癌症治疗格局。

靶向治疗的精准突破

抗体偶联药物（ADC） 是中山团队攻坚的核心领域。芦康沙妥珠单抗的成功，源于对传统化疗药物的革命性改造——通过自研偶联技术将毒素小分子T030与靶向TROP2的人源化抗体结合，药物抗体比（DAR）高达7.4，远超行业平均水平。这种设计使药物像“智能导弹”般精准识别肺癌细胞，在增强抗肿瘤活性的同时降低全身毒性。临床数据显示，在经EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变型非小细胞肺癌患者中，该药单药治疗的客观缓解率（ORR）达55，中位无进展生存期（PFS）延长至11.1个月，较传统化疗提升一倍以上。

机制研究的深度创新是疗效突破的基石。团队发现EGFR突变可显著增强ADC药物的内化活性，这一发现解释了为何EGFR突变患者获益尤为显著。通过全球多中心临床试验（KL264-01和SKB264-II-08研究），团队验证了“精准富集+广谱覆盖”策略的科学性：在EGFR野生型患者中，药物仍保持24的客观缓解率，证明其对非驱动基因依赖型肿瘤同样有效。目前，该药针对驱动基因阴性肺癌的III期联合免疫治疗研究已全面启动，有望进一步拓展受益人群。

表：芦康沙妥珠单抗临床研究核心数据

| 患者类型 | 客观缓解率(ORR) | 中位无进展生存期(PFS) | 中位总生存期(OS) |

-|

| EGFR突变型 (KL264-01) | 55 | 11.1个月 | 未达到 |

| EGFR野生型 (KL264-01) | 24 | 5.3个月 | 21.8个月 |

| EGFR突变型 (SKB264-II-08) | 34 | 9.3个月 | 未达到 |

双抗免疫治疗的全球引领

在免疫治疗领域，中山团队主导开发的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗成为颠覆性范例。2024年世界肺癌大会公布的HARMONi-2研究显示，该药单药治疗PD-L1阳性初治非小细胞肺癌患者时，对比明星药物帕博利珠单抗，显著降低49的疾病进展风险（HR=0.51），且在PD-L1高表达人群风险降低达54。更突破的是，其对于传统免疫治疗难治的脑转移患者同样有效，基线存在脑转移的人群疾病进展风险降低45，填补了临床关键空白。

双抗的协同机制赋予其超越单抗的疗效潜力。张力教授指出：“双抗通过空间结构优化实现1+1＞2效应。例如PD-1/VEGF双抗可同时解除免疫抑制和改善肿瘤微环境，且因Fc段改造减少了免疫相关不良反应”。同样由中山团队参与研发的全球首创PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗，2022年获批治疗宫颈癌后，现已在胃癌领域取得突破：II期研究显示其在CPS≥5的胃癌患者中显著提升生存获益，目前III期临床试验正在加速推进。这种“一药双靶”策略突破了传统联合用药的毒性天花板，为实体瘤治疗开辟新路径。

表：中山团队主导的双抗药物临床进展

| 药物名称 | 靶点组合 | 突破性适应症 | 核心优势 |

|--|-|

| 依沃西单抗 | PD-1/VEGF | PD-L1阳性非小细胞肺癌 | 脑转移有效；单药击败K药 |

| 卡度尼利单抗 | PD-1/CTLA-4 | 宫颈癌/胃癌 | 双免疫协同毒性可控 |

| 贝莫苏拜单抗 | PD-1/其他 | 结直肠癌 | 高MSI-H人群完全缓解率提升 |

联合疗法的系统优化

针对肿瘤耐药难题，中山团队创新性提出免疫联合治疗的“三重增效”策略：在肝细胞癌领域，团队参与验证的欧狄沃联合逸沃（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免疫方案，2025年3月获批一线治疗适应症。CheckMate-9DW研究显示，该方案中位总生存期达23.7个月，较标准靶向治疗延长3.1个月，客观缓解率提升近3倍至36，且缓解持续时间长达30.4个月。这种联合通过CTLA-4抑制剂激活T细胞启动阶段，再经PD-1抑制剂强化效应阶段，形成免疫应答的正向循环。

全程化管理模式是联合治疗安全落地的保障。针对药物不良反应，团队建立皮肤毒性、免疫性肺炎等专项管理路径。以免疫治疗相关皮肤病为例，通过分级干预策略（如局部应用、剂量调整等），使3级以上皮肤不良事件发生率降至5以下。在芦康沙妥珠单抗临床应用中，尽管71患者出现3级以上治疗相关不良事件，但通过主动预防性用药和动态监测，98的患者经对症处理后迅速恢复。这种风险管理体系为高疗效药物的安全应用提供了关键支撑。

创新药物的转化体系

医研企协同平台是持续产出的源泉。中山肿瘤防治中心依托华南恶性肿瘤防治全国重点实验室，构建“基础发现-转化研究-临床验证”全链条体系。以芦康沙妥珠单抗为例，团队从TROP2靶点验证到药物设计均自主完成，并通过全球多中心临床试验快速推进上市。这种模式吸引了百济神州、康方生物等创新药企深度合作，近三年牵头II-III期注册类临床试验超100项，其中70为前沿生物制品。

青年科学家培养机制注入持久创新力。中心设立“临床科学家”计划，支持青年学者主导创新药研究。如方文峰教授作为通讯作者之一，在PD-1/VEGF双抗研发中提出血脑屏障穿透优化方案；赵珅副研究员在ADC药物机制研究中揭示EGFR突变与内化活性的关联。中心还通过大学生创新创业项目（如“靶向B7-H3蛋白结合子设计”）挖掘科研苗子，近三年培养临床试验骨干医师40余人，形成人才梯队。

未来方向：从追赶者到定义者

随着芦康沙妥珠单抗、依沃西单抗等原创药物走向，中山团队的研发策略已转向更高维度：一方面探索ADC与双抗的联合应用，如在EGFR耐药肺癌中尝试TROP2-ADC+PD-1/VEGF双抗的“双重靶向+双重免疫”方案；另一方面布局泛癌种治疗平台，如基于TROP2在胃癌、三阴乳腺癌的高表达特性拓展适应症。张力教授强调：“未来需突破‘单一生物标志物’局限，建立多组学指导的用药体系”。

2025年，中山大学肿瘤防治中心甘肃医院启动自然科学基金攻关计划，聚焦西北高发肿瘤的耐药机制。与此张力团队针对肺癌脑转移的依沃西单抗新方案、方文峰团队开展的卡度尼利单抗肝癌辅助治疗III期研究，正从区域实践向全球标准迈进。正如《自然·医学》评述所述：“这些来自中国的创新，正在重新定义肿瘤治疗的边界”。

从芦康沙妥珠单抗打破TROP2-ADC研发困局，到双抗药物治疗指南，中山大学肿瘤防治中心以“患者需求导向、机制创新驱动、临床转化落地”三位一体模式，开创肿瘤药物研发的“中国路径”。其核心经验在于：通过医研企深度协同加速原创转化，依托精准医学策略实现疗效突破，建立风险管理体系保障临床获益。随着更多创新药物进入全球多中心临床（如肝癌双免疫疗法、胃癌双抗III期试验），中国方案正从跟跑者蜕变为规则制定者。未来，伴随生物标志物体系的完善和联合策略的优化，“中山新药”有望让更多晚期肿瘤患者获得长期生存的可能。