深入探讨湘雅二医院癌症免疫疗法的科学基础治疗成效及未来发展前景

在癌症治疗领域，免疫疗法正经历革命性突破。中南大学湘雅二医院作为中国肿瘤免疫治疗的重要策源地，不仅在基础研究领域揭示了免疫调控的新机制，更通过多学科协作将科研成果转化为临床实践。从CAR-T细胞优化、免疫检查点抑制剂应用，到全球首创的情绪压力与免疫疗效相关性研究，湘雅二医院的科学家和临床医生正构建一个融合生物机制与心理干预的精准治疗体系，为提升癌症患者生存率和生活质量提供“中国方案”。

肿瘤免疫微环境调控新机制

肿瘤微环境的免疫抑制特性是治疗失效的核心难题。湘雅二医院陶永光团队针对染色质重塑蛋白LSH展开的系统性研究，揭示了表观遗传调控在肿瘤细胞命运决定中的关键作用。研究发现，LSH通过双重路径抑制铁死亡——一方面通过lncRNA P53RRA竞争性结合隔离p53蛋白，阻断其入核激活铁死亡通路；另一方面上调脂肪酸代谢基因SCD1和FADS2的表达，减少脂质活性氧积累。这种表观遗传调控机制的阐明，为克服肿瘤耐药提供了全新靶点。

在肿瘤转移层面，团队发现LSH与组蛋白甲基转移酶G9a相互作用，改变延胡索酸脱氢酶（FH）基因的染色质构象，抑制其转录表达。FH缺失导致延胡索酸积累，进而激活促炎因子释放，终驱动肿瘤侵袭转移。该发现不仅解释了代谢-表观遗传交叉调控的新机制，也为阻断肿瘤转移提供了干预思路。这些成果被编入5部学术专著，标志着中国学者在肿瘤基础研究领域的话语权提升。

细胞治疗技术优化新策略

CAR-T疗法在血液肿瘤中展现显著疗效，但细胞耗竭导致的复发仍是瓶颈。湘雅二医院彭宏凌团队开创性地发现：敲除IL-2诱导性T细胞激酶（ITK）可重塑CAR-T细胞命运。在B淋巴细胞肿瘤模型中，ITK缺失的CD19 CAR-T细胞活化水平降低，耗竭标志物表达下降，同时记忆性T细胞比例显著增加。这使得改造后的CAR-T在体内存活时间延长，持续抑制肿瘤复发。

团队通过临床前研究证实，ITK敲除并不削弱CAR-T对肿瘤细胞的杀伤效能，而是通过调控T细胞受体信号通路，平衡细胞活化与耗竭的矛盾。这种基因编辑策略避免了传统体外扩增导致的细胞功能退化，使CAR-T疗法从“短期效应”向“长期保护”转变。目前该技术已进入转化阶段，有望为复发/难治性血液肿瘤患者提供更持久的保护屏障。

情绪干预与免疫疗效的临床突破

“好的癌症治疗是药物与心理的综合模式”——吴芳教授团队的这项宣言源自全球情绪压力与免疫治疗疗效的前瞻性研究（STRESS-LUNG-1）。该研究纳入227例接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，发现基线存在情绪压力（抑郁/焦虑）的患者中位无进展生存期显著缩短（7.9个月 vs. 15.5个月），死亡风险增加73。机制研究表明，慢性压力激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致血清皮质醇升高，促进免疫抑制性微环境形成。

基于这一发现，团队提出“生物-心理联合标志物”模型，将情绪状态纳入免疫治疗疗效评估体系。更值得关注的是，他们发起全球首项情绪药物干预联合免疫治疗的临床研究，探索β受体阻滞剂、抗焦虑药等调节神经内分泌通路的药物能否逆转免疫抵抗。这一创新模式将传统肿瘤治疗拓展至“身心同治”维度，被《Nature Medicine》评价为“肿瘤免疫疗法的范式革新”。

多学科协作诊疗体系构建

湘雅二医院的免疫治疗突破源于多学科深度交叉。在基础-临床转化层面，梁云生团队在特应性皮炎研究中发现的TIM-3/TGF-β1信号轴调控机制，为肿瘤免疫微环境研究提供了新视角。其揭示的Galectin-9诱导髓系树突细胞凋亡通路，与肿瘤相关巨噬细胞调控具有高度同源性，为实体瘤免疫治疗带来启发。

医院同时搭建了化协作平台，如陆前进教授牵头与六国机构共建“自身免疫疾病联合免疫研究中心”，共享技术资源和人才梯队。在临床资源整合方面，周智广团队开发的抗体检测金标准（放射配体法）被用于肿瘤免疫分型，其敏感性达82。这种多病种、多学科的技术互鉴，使湘雅二医院在2023年成为全球病理科医生科学家活跃度高的中国医疗机构。

湘雅二医院肿瘤免疫治疗多学科协作框架

| 研究团队 | 核心领域 | 关键发现与技术 | 临床转化方向 |

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| 吴芳团队 | 肿瘤心理-免疫学 | 情绪压力模型、神经内分泌干预 | 免疫治疗联合心理/药物干预方案 |

| 彭宏凌团队 | CAR-T细胞工程 | ITK基因敲除技术、记忆性T细胞扩增 | 长效CAR-T治疗血液肿瘤 |

| 陶永光团队 | 表观遗传调控 | LSH-铁死亡轴、染色质重塑靶点 | 表观遗传药物联合免疫治疗 |

| 合作平台 | 资源与技术共享 | 标准化检测体系、跨国临床试验 | 诊疗规范化 |

未来挑战与发展方向

尽管湘雅二医院在免疫联合治疗、细胞工程技术等领域取得突破，仍面临诸多挑战：实体瘤微环境异质性使CAR-T疗效受限，表观遗传靶点的临床转化需解决组织特异性问题，而情绪干预的标准化方案仍需大样本验证。未来研究需聚焦三个维度：

1. 开发时空动态监测技术，如循环肿瘤DNA联合神经内分泌标志物追踪，实现治疗响应的实时；

2. 探索“可逆性基因编辑”策略，在增强CAR-T持久性的同时控制潜在副作用；

3. 构建生物-心理社会整合模型，将情绪筛查纳入肿瘤免疫治疗路径管理。

湘雅二医院的实践印证了肿瘤免疫治疗的未来属于多模态整合疗法——从表观遗传调控到细胞工程技术，从微环境重塑到心理干预，只有打破学科壁垒，才能让更多患者真正实现“长期带瘤生存”的愿景。正如吴芳教授所言：“癌症治疗不仅是消灭肿瘤，更是重建生命的免疫平衡。”